胃食道逆流疾病(gastroesophageal reflux disease, GERD) 不僅是現代文明病,亦是臨床上發病率較高的胃腸道疾病,且近年來更有呈現上升的趨勢,其主要的原因還是與人們生活緊張的生活型態以及飲食習性偏差有關。
  根據文獻報導指出,GERD 致病機制不外是由於食道下端括約肌壓力出現明顯的下降,而導致括約肌呈現鬆弛現象,而促使整個食道下端出現一過性鬆弛、蠕動低下甚至蠕動乏力的病況,並進一步導致胃排空能力受到阻礙,酸性或鹼性物質因此逆流回食道下端,甚至使食道對於酸鹼物質排出時間明顯延長,因而導致一系列典型的臨床癥狀,更甚者促使食道黏膜發生炎癥反應,使得食道黏膜上皮出現不典型增生的癌前期病變,少數病人則成為衍生食道癌。
  在臨床診治上,胃食道逆流疾病主要還是以藥物的癥狀治療為主,常用的藥物首指氫離子幫浦阻斷劑(proton pump inhibitors, PPIs) 的服用,但為數不少的病人在接受一定療程後,仍不能對其病情有所控制甚至緩解,則此類病人即屬於頑固性胃食道逆流疾病(refractory gastroesophageal reflux disease, rGERD)。
  基本上,rGERD 在臨床上是比較難以定義的,只要病人每日服用2 次的PPIs 治療4-8 星期後,其典型癥狀如心灼熱感、胃酸倒流仍無改善甚至緩解者,或者胃內視鏡仍然發現逆流性食道炎的證據,即可訴諸於rGERD。然而對於rGERD 的治療,並沒有每日2 次標準劑量PPIs 的強制性規定,因此目前也有不少研究將每日1 次標準劑量PPIs 治療後仍存在GERD 癥狀的病人稱為rGERD。有一些研究者表示rGERD 是指PPIs 治療過程中,因逆流引起黏膜損傷或癥狀沒有消失的GERD。目前臨床使用上消化道內視鏡、食道內動態pH 監測以及食道多通道腔內阻抗pH 值監測等技術協助診斷rGERD。
  近年來的研究發現,rGERD 的致病機制包括弱酸逆流、混合型膽汁逆流、食道高敏感、心理疾病、胃幽門螺旋桿菌感染、遺傳因素、胃輕癱、激燥性腸道癥候群、胃泌素瘤(gastrinoma, 又稱Zollinger-Ellison Syndrome) 以及小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) 都有可能成為rGERD 的致病機制。除此之外,某些rGERD 病人則要考慮個體本身或許存有基因多型性有關,在文獻報導中最常被提起的是GSTP1b、 CCND1、GNB3與hMLH1 的基因變異。

PPIs 治療失敗的因素
病人服藥時間的依從性
  基本上,PPIs 應在飯前30 分鐘服用才能夠發揮其最大的效應來抑制胃酸的分泌。然而,病人通常都不會依據正確指示服用PPIs,或許少部分病人未曾得到醫生適當的醫療指示。在一項研究中發現,僅有46% 的rGERD 病人採取正確PPIs 治療; 在沒有正確使用PPIs 的人口群中,有39%的人會採取睡前,而非飯前30 分鐘服用;而4%的人則在需要時才服用PPIs 治療。
醫囑遵從性
  由多項研究調查中顯示,rGERD 病人對PPIs 的醫囑遵從性較差。根據統計,在PPIs 治療一個月及六個月結束時,分別只有約55% 與30% 的 rGERD 病人仍然按照最初的指示每天服用PPIs 一次?;舊?,rGERD 本身是一種由癥狀驅動的疾病(symptom-driven disease) ,亦即病人只在有癥狀時才會遵守服藥的指示。此外,影響醫囑遵從性的其他因素還包括有病人本身對GERD 的認知、個人自我約束耐力、藥物本性( 如味道及硬度) 、藥物副作用、病人每天所服用藥丸的數量、伴隨其他疾病、年齡、個性、社會經濟狀況以及現有醫療保險等,都有可能影響病人遵守醫囑的程度。
  因此,在所有PPIs 治療失敗的rGERD 個案中,在進行任何評價試驗之前,均應對其醫囑遵從性的程度先做評估與探討。
功能性胃灼熱
  由流行病學統計資料中,指出有高達58% 對PPIs 早晚各一次無反應的病人中存有功能性胃灼熱,因此,功能性胃灼熱是PPIs 治療失敗的最常見原因。
  根據羅馬IV 標準中,功能性胃灼熱的診斷是指在診斷前六個月內至少有三個月期間出現以下癥狀者:一、後胸部具有不適或疼痛性灼熱感者;二、儘管接受最適當的PPIs 治療後,其癥狀仍無法緩解者;三、已排除胃食道逆流或嗜伊紅性食道炎(eosinophilic esophagitis) 疾病的存在。
殘留酸逆流(residual acid reflux)
  在持續性胃灼熱的個案中,儘管每日一次或兩次PPIs 的服用,仍然出現有殘餘酸逆流的現象。在一項研究中,rGERD 個案每天接受PPIs 一次或兩次給予,進行pH 測試,結果分別有31% 與4% 呈現異常反應。
  近些年來,在胃食道逆流疾病的成因中,研究指出在胃中酸袋(acid pocket) 的形成亦扮演著極為重要的關鍵角色。酸袋是指個體進食後,在胃內會有一部份未被食物中和的高酸區域,而此酸袋位置愈靠近胃食道交界處或是接近橫隔膜
上( 尤其是罹患橫膈膜疝氣者),病人胃酸逆流的反應會顯著強烈增加( 下圖)。

胃酸逆流與益生菌
  基本上,胃內長駐病原菌過度、小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth,SIBO) 時,會導致某些難以消化的食物( 尤其是碳水合物類) 異常的發酵,產生過多氣體增加胃內壓,並導致下食道括約肌異常鬆弛,使胃內容物又再度逆流回食道下端部位。因此,益生菌補充劑( 尤其含有嗜酸乳桿菌) 可經由抑制病原菌過度的生長來協助恢復腸道菌群生態環境的平衡。
rGERD 的治療
  在診斷rGERD 時應先詳細評估病人本身的主要癥狀性質,以判斷其是否為GERD 所致;仔細評估病人服藥依從性以及詳細詢問病人服藥時間,來判斷是否有好好的服用PPIs 控制胃中pH 值。標準服用PPIs 應在餐前30-60 分鐘。目前PPIs 仍是作為治療rGERD 最常用及最有效的標準藥物。在治療rGERD 時,可以機動性的更換PPIs 同類藥物,或是可以將每日PPIs的劑量加倍,但應隨時注意PPIs 潛在的不良反應。
  治療一最重要的是能改變生活習性及飲食習慣,其中包括減輕體重、戒菸、餐後避免立即躺睡在床上、晚上睡覺前儘量不要吃宵夜、抬高床頭、避免穿緊身衣物、避免過度飽食以及避免某些會刺激胃酸再度分泌的食物及飲料如辛辣食物、高脂肪飲食、可樂、薄荷、巧克力、洋蔥、柑橘汁以及碳酸飲料。
  Rackoff 等人在一項56 例病人的回顧性研究表明,每日給予病人服用兩次PPIs 並在睡前加上服用H2 受體阻抗劑(H2 receptor antagonist, H2RA),發現有72% 病人的癥狀有總體的改善,而74% 病人的夜間逆流癥狀也有所緩解。雖然H2RA 的療效低於PPIs,但根據筆者臨床實務經驗,囑咐病人在每日服用兩次PPIs 之餘,在睡前再多加服用1-2 顆如Cimetidine,對某些非糜爛性逆流病的治療或許可以得到預想不到的功效。
  此外,促胃腸蠕動藥物如Mosapride 可增加LES 壓力、改善食道蠕動功能、促進胃排空,來達到減少胃內容物逆流及減少其在食道下端暴露的時間。
  本院內視鏡醫療團隊在過去五年間,對於某些特定rGERD 個案在經由胃纖維內視鏡檢查途徑中,於十二指腸與空腸交界處,給與益生菌灌注輔助治療,得到了意想不到的效應( 下圖)。

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