磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE) 是一個多樣的酵素家族,在人體內分佈廣泛且生理作用涉及多個研究領域,像是平滑肌的收縮和鬆弛、心臟收縮、免疫系統的調節等。第五型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type 5, PDE-5) 最早由Francis 和Corbin 於1980 年發現,與其他磷酸二酯酶相比,豐富分佈於陰莖海綿體,也小量表現在全身和肺部血管上,而抑制PDE-5可進而鬆弛平滑肌、增加血流量。PDE-5 inhibitors 在臨床應用方面取得了一些進展,例如治療男性勃起障礙(erectile dysfunction, ED)、肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)與良性前列腺肥大癥所伴隨的下泌尿道癥狀(low urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia) 等,近年市場上出現了具有不同藥物動力學特徵和新配方的新藥與劑型。


二、發展沿革
  Sildenafil 在早期原先設計研發應用於高血壓及心絞痛的治療,然而在phase I clinical trial發現效果不甚理想,卻在這些男性受試者身上普遍觀察到有陰莖勃起的現象,研究者當時並不以為意,直到1990 年代開始才有男性勃起障礙的相關理論及研究陸續出現,隨後1998 年美國與歐盟核準其使用於男性勃起障礙,隨後vardenafil、tadalafil 陸續於包含臺灣在內的各國上市,而最新的avanafil 目前臺灣尚未核準上市。
  由於在巿場上顯示sildenafil 有相當優越之安全性與耐受性,因此有更多研究評估其在其他臨床應用上的價值,無論是在心血管、肺部方面等,都顯示有治療助益。2005 年sildenafil於歐美取得肺動脈高壓的核可( 臺灣2007),從此開啟了PDE-5 inhibitors 於男性勃起障礙治療以外的臨床應用與研究篇章。後續tadalafil 亦取得了於歐美肺動脈高壓用途之核準( 臺灣尚未核準) 與應用於良性前列腺肥大癥所伴隨的下泌尿道癥狀的治療。

三、已核準之臨床應用
(一)男性勃起障礙(erectile dysfunction,ED):
  目前歐美均核準可使用於ED 治療的PDE-5 inhibitors 有sildenafil、vardenafil、tadalafil 及avanafil,而臺灣目前核準sildenafil、vardenafil 及tadalafil。依據Uptodate 資料,除了avanafil100-200mg 被建議於進行性行為前15 分鐘服用即可,其餘三項藥品sildenafil 50-100mg、vardenafil 10-20mg 及tadalafil 10-20mg 均建議於進行性行為前一小時服用。
  2015 年Chen, L. 等人於European Urology 發表的文章指出,依據歐洲泌尿學會治療指引中建議之劑量,以權衡網絡統合分析方式對上述藥品之效力(82 個研究試驗,共47,626 位受試者)與副作用(72 個研究試驗,共20,325 位受試者)進行比較分析,結果顯示sildenafil50mg(0.47) 效力較佳,其次分別是vardenafil 10mg(0.35)、tadalafil 10 mg(0.33)、avanafil 100mg(0.29)。而副作用發生率以tadalafil 10 mg(10.23%) 較少,其次avanafil 100 mg(18.14%) 與vardenafil 10mg(18.15%) 兩者相當, 以sildenafil 50mg(18.42%) 較高??傮w而言,sildenafil 50mg 有不錯的治療效力,但其副作用發生率也較高,而tadalafil 10 mg 有中等的治療效力且其耐受性佳,建議可以考慮做為sildenafil 50mg 無法耐受時之理想替代治療方案。
  目前PDE-5 inhibitors 核準可使用於肺動脈高壓治療的有sildenafil 及tadalafil,在美國、歐盟與臺灣均核準可使用的是sildenafil,而tadalafil 至目前臺灣尚未核準此適應癥。Sildenafil之建議治療方式為一日三次每次20mg,tadalafil 為一日一次每次40mg。
  2002 年進行的SUPER-1 研究,收納277 位有癥狀表現之肺動脈高壓病人,隨機分別以sildenafil 20mg、40mg 及80mg 一天三次,連續治療12 週,結果顯示可有效改善運動容積、六分鐘行走距離,並明顯降低肺動脈壓力及肺血管阻力。依據2011 年發表於Chest 的SUPER-2 研究結果,表示經由觀察發現,長期服用sildenafil 一年除了可進一步改善運動耐受性、降低肺動脈壓力,還可以增加一年內存活率,也被證實可以改善病人的生活品質。
  另外,根據PHIRST-1 研究共405 位受試者(2.5mg 有82 位、10mg 有80 位、20mg 有82 位、40mg 有79 位及安慰組) 為期16 週及PHIRST-2 共357 位受試者(20mg 有63 位,40mg 有294 位)為期52 週的研究結果顯示,PHIRST-1 的結論是,無論tadalafil 20mg 或40mg 每日一次均可以改善運動能力、延遲臨床癥狀惡化,但在六分鐘行走距離方面,tadalafil 40mg 有統計學上較顯著的意義,而進入PHIRST-2 後共有293 位受試者完成研究,其結果顯示tadalafil 20mg或40mg 每日一次,在治療肺動脈高壓長期使用上之效益及耐受性均有不錯的表現。

(三)良性前列腺肥大癥所伴隨的下泌尿道癥狀(low urinary tract symptoms secondary LUTS 可能由各種疾病造成,以良性前列腺肥大癥為最常見的原因,相關臨床研究證實PDE-5 inhibitors 能有效抑制病理因子的持續惡化,並能有效改善癥狀。
  經由許多動物性實驗及臨床研究證實,sildenafil、vardenafil 及tadalafil 對於良性前列腺肥大癥所伴隨下泌尿道癥狀是可以改善的。2011 年及2012 年,美國、臺灣及歐盟皆核準了tadalafil 5mg 每日一次使用於此癥狀之治療,是目前唯一獲核準可同時治療男性勃起障礙與良性前列腺肥大癥所伴隨的下泌尿道癥狀之藥物。
  2012 年Gacci, M. 等人於European Urology 發表的文章指出, 在蒐集12 篇臨床試驗(7 篇PDE-5 inhibitors 與安慰組的比較、5 篇PDE-5 inhibitors 併用α1-blockers 與單用α1-blockers 的比較) 去進行統合分析,結果發現併用PDE-5 inhibitors 在國際性前列腺徵狀評分表(International Prostate Symptom Score, IPSS) 上的確顯示有所改善,然而在最大尿流速(maximum flow rate, Qmax) 方面卻未有統計學上的顯著差異。接著在2016 年Gacci, M. 等人於European
Urology 發表的文章表示,蒐集的文獻透過實證手法分析,證實tadalafil 5mg 在治療男性良性前列腺肥大合併勃起障礙或下泌尿道癥狀方面,的確有其效益與安全性。


四、仿單標示外之臨床應用與研究
  雷諾氏現象(Raynaud’s phenomenon) 是一種動脈血管痙攣性病變,女性與男性發生比例為5:1。原發性雷諾氏現象目前找不到潛在病因,好發於15-30 歲女性,但預後較好,而續發性雷諾氏現象通常有潛在病因且預後較差,當男性出現下列特徵:第一次發病在40 歲以上、不對稱性發作且發作時嚴重疼痛伴隨皮膚潰瘍、肢端缺血現象超過掌指(趾)關節以上、併發其他疾病等,需考慮是續發性雷諾氏現象的可能。
  2013 年Roustit, M. 等人於Annals of the Rheumatic Disease 發表的文章指出,蒐集6 篇臨床試驗共244 位病人,以系統性文獻回顧及統合分析方式進行研究,發現sildenafil 50mg 每日二次、tadalafil 20mg 兩日一次、vardenafil 10mg 每日二次之治療均能有效改善癥狀,並能減少發作次數、縮短發作期間,但仍需更大型的臨床試驗來確立其效益及安全。

( 節錄自Roustit M., et al. Ann Rheum Dis. 2013)

(二)高山肺水腫(high altitude pulmonary edema, HAPE):

  高山癥(Altitude sickness) 是因為在高山上低壓缺氧的環境中所產生的一種疾病,嚴重時
會產生高山肺水腫,致病機轉是因為肺動脈壓升高,使得肺部微血管的通透性改變,造成大
量的液體從血管中流出,最後充滿肺部造成水腫以致於呼吸困難,如果不治療的話有可能導
致死亡。
  依據2005-2007 年間幾個小型研究的發表文章中,其結果均顯示PDE-5 inhibitors 可增加
在較高海拔時的肺循環、氣體交換能力與改善運動耐受性,但是在急性高山癥(acute mountain
sickness) 的效果和安慰組比較起來,並沒有達到統計學上的差異。
  2016 年Jiann, BP. 於Urological Science 發表的文章中描述,綜合相關實驗室資料與研究結
果得知,sildenafil、tadalafil 確實可以明顯減少高山肺水腫的發生,對於治療及預防高山肺水
腫而言,是有效且安全的。

(三)阿茲海默癥(Alzhimer’s diseade, AD):

  AD 早期病徵最明顯的為記憶力衰退,對時間、地點和人物的辨認出現問題,逐漸地記憶力減退越來越嚴重,進而影響其社交生活或工作能力,臨床病程約8-10 年。透過2009-2013年間許多的動物實驗證實,sildenafil 可以改善記憶力,而2017 年Sheng, M. 等人於Journal ofAlzheimer's Disease 發表的文章中表示,以sildenafil 50mg 單一劑量給予病人,一小時後進行檢查與測量,發現能明顯改善腦部血液動力學、增加腦氧代謝。

五、新興研究
  加拿大渥太華大學的研究團隊發現,將sildenafil 或tadalafil 結合去活化之流行性感冒疫苗後,施予肺癌老鼠身上,發現其體內癌細胞的擴散程度可減少九成,目前相關研究成果已發表於國際期刊OncoImmunology,倘若這安全且便宜的療法,其效益與安全性能經更大型人體臨床試驗後獲得證實,相信日後將可成為解決癌癥手術治療後引發相關免疫問題的方法。
六、結語
  PDE-5 inhibitors 除了已核準應用於男性勃起障礙、肺動脈高壓及良性前列腺肥大癥所伴隨的下泌尿道癥狀外,許多研究也在心血管疾病、第二型糖尿病、癌癥等方面有相關的實驗室資料及臨床研究結果,雖證實了PDE-5 inhibitors 之有效性,但目前仍缺乏更多大型的人體臨床試驗來確立其效益性及安全性,期待未來能有更多正面的研究成果呈現。

回文章列表