發炎的功效,藥理作用機轉為抑制環氧合酶(cyclooxygenase, COX)。人體內有兩種環氧合
酶COX-1 及COX-2,COX-1 存在於正常細胞中,主要分布於血管、胃和腎臟,花生四烯酸
(arachidonic acid) 經COX-1 代謝產生的生理性前列腺素(prostaglandin) 具有保護胃壁黏膜、維
持腎臟血流等作用,也會促血栓素(thromboxane A2, TXA2) 生成而使血小板凝集;COX-2 是
在病理性狀態下才會被誘導出來的酵素,若花生四烯酸走COX-2 催化的途徑,則會生成前
列環素(prostaglandin I2, PGI2 or prostacyclin),引起發炎反應而造成疼痛。NSAIDs 藉由抑制
COX,減少前列腺素的合成,能達到緩解疼痛之效果。
NSAIDs 可分為兩類:非選擇性COX 抑制劑及COX-2 選擇性抑制劑。常見的非選擇性
COX 抑制劑包括aspirin、ibuprofen、naproxen、indomethacin、diclofenac 等,此類藥物會同
時抑制COX-1 及COX-2,由於COX-1 被抑制,無法產生生理性前列腺素,導致胃壁保護
及血液凝集等功能喪失,因此會出現胃腸道潰瘍、出血等副作用。新一類為以-coxib 命名的
COX-2 選擇性抑制劑,如:celecoxib、etoricoxib,針對COX-2 作抑制,並不會影響COX-1
相關的生理功能,其優點即為不會產生傳統非選擇性NSAIDs 的副作用。
Celecoxib 於1998 年12 月經美國FDA 核準後上市,至今仍然為臨床治療上常用的藥物,
而相較於celecoxib,後續其他COX-2 選擇性抑制劑的發展過程並不是那麼順利。Rofecoxib
經美國FDA 核準於1999 年5 月上市,上市後發現長期高劑量使用會增加罹患心血管疾病之
風險,因此於2004 年9 月下架。Valdecoxib 經美國FDA 核準於2001 年11 月上市,於2005
年4 月同樣因心血管疾病風險而被撤回。Valdecoxib 的水溶性前趨藥parecoxib,目前以針劑
劑型存在於市場上。Lumiracoxib 於2004 年7 月在澳洲核準上市,因有導致嚴重肝功能損害
的副作用,於2007 年撤出市場。從比較COX-2 選擇性抑制劑和非選擇性NSAIDs 導致心血管
不良反應的試驗中( 表一),可以看到在rofecoxib 和lumiracoxib 都顯示有相對較高的風險性,
而在celecoxib 則沒有顯著差異。在先前的研究報導中( 表二),投予高劑量celecoxib(400-800 mg/ 天) 時,相較於投予安
慰劑的組別,發生心血管不良反應的風險會增加,但使用正常劑量celecoxib(<400 mg/ 天) 和
心血管風險的相關性尚未被釐清。2016 年一篇發表於新英格蘭雜誌的文章2,提出針對使用正
常劑量celecoxib 的研究。受試者為平均年齡63 歲且患有骨關節炎或類風濕性關節炎的病人族
群(n=24,081),多數受試者患有高血壓及血脂異常,超過半數者有使用statin 類藥物,近半數
者有使用aspirin,三分之一患有糖尿病,約有20% 為吸菸者。實驗設計將受試者分為三組,
每日分別給予celecoxib 209 mg、naproxen 852 mg、ibuprofen 2045 mg,持續平均給予20 個月,
平均後續追蹤34 個月。實驗結果顯示在胃腸道不良作用的風險上celecoxib 較naproxen 或
ibuprofen 來得低,在腎臟不良作用的風險上celecoxib 較ibuprofen 來得低,而在心血管不良作
用的風險上celecoxib 並沒有較naproxen 或ibuprofen 來得高。給予正常劑量celecoxib( ≦ 200
mg/ 天) 之心血管風險和非選擇性NSAIDs 差異不大,長期使用COX-2 選擇性抑制劑或非選
擇性NSAIDs,都可能會提高發生嚴重不良心血管血栓事件、心肌梗塞及中風的風險。已知患
有心血管疾病或帶有心血管疾病危險因子的患者應特別謹慎使用。如須使用,應採取符合個
別病患治療目標的最低有效劑量及最短療程,使發生心血管不良反應的潛在風險降至最低。

除了已知的臨床用途,COX-2 選擇性抑制劑也有應用在其它方面之研究及臨床試驗,其
中關於使用在癌癥上的研究不在少數。若干實驗結果指出aspirin 和其它NSAIDs 與降低罹患
大腸直腸癌的風險有關聯性,此作用機轉可能是透過抑制COX-2。在人類大腸癌病灶處的腸
黏膜中會有較高的COX-2 表現,COX-2 表現低的大腸癌患者相較於COX-2 表現高的患者能
多存活十年,此項發現說明COX-2 活化有可能促進腫瘤生長。承前述假設,將COX-2 高表現
的人類大腸癌細胞植入實驗老鼠體內,投予COX-2 選擇性抑制劑後,結果降低了85-90% 的
腫瘤生成。在某項對照試驗中,給予83 名家族性結直腸瘜肉綜合癥患者COX-2 選擇性抑制
劑(celecoxib 400 mg 一天兩次),結果發現直腸瘜肉減少了28%,而COX-2 選擇性抑制劑對
於非家族性結直腸瘜肉綜合癥者的預防性試驗則尚待研究。在2013 年一項Phase 3 的臨床試
驗,內容為celecoxib(400 mg 一天兩次,投予三年) 對於預防手術後第一階段結腸癌患者的瘜
肉生成。
COX-2 選擇性抑制劑亦曾被報導與乳癌的治療及預防有關,而後以celecoxib 為主的一系
列相關臨床試驗皆持續在進行( 表三)。2016 年celecoxib 有作為子宮頸癌標準治療輔助藥的
研究。在預防及治療非小細胞肺癌上,celecoxib 有作為標準治療輔助藥或本身當作主療效藥
物的研究( 表四)。其它例如apricoxib,在非小細胞肺癌及胰臟癌也有作為標準治療輔助藥進
入臨床試驗Phase 2。

綜合以上,NSAIDs 類藥品中celecoxib 為臨床治療上首選藥物之一,此外,此藥新的臨
床試驗發展常與癌癥相關,一般投予高劑量celecoxib(>400 mg/ 天),雖然有發展為抗癌藥的
可能性,但前述提及之心血管不良反應風險,亦必須納入高劑量celecoxib 治療癌癥時的考量
因素之一,排除具有風險因子的患者,也許在其它癌癥病患確實能成為有效抗癌新藥。至於
投予低劑量celecoxib 是否也能展現出相似的抗癌效果,高或低劑量各別所需療程長短等問題,
則需要等待更多的研究來解答。

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